Già in epoca pre-oftalmoscopica, erano stati segnalati disturbi visivi nei diabetici dai sempre citati John Rollo e Apollinare Bouchardat. Ma appena dopo la scoperta dell'oftalmoscopio per l'esame del fondo oculare (Fig.2) da parte di Hermann Helmholtz (1821-1894), Eduard Jäger von Jaxtthal (1818-1884), a Vienna - nel 1855- descrive disegna e stampa in ottima litografia a colori il grave danno bilaterale della retina nel ventiduenne giardiniere Wilhelrn W., da 4 anni diabetico e da 5 settimane disturbato da difetti del potere e del campo visivo (Fig.3). Questa prima descrizione è alquanto differente dai quadri di retinopatia che siamo oggi soliti osservare, ma viene definita "retinite" da V. Jäger stesso nel 1869 e "retinitis diabetica ", nel 1875, dall'autorevole oculista Theodor Leber (1840-1917), insieme ad altri 18 casi: se ne rilevano fin da allora le somiglianze con la "retinitis albuminurica". Un altro oculista viennese, Julius Hirschberg (1843-1925), distingue però, nella retinite diabetica, le componenti essudativa ed emorragica (1887).

I grandi trattati dell'era pre-insulinica mantengono ancora le analogie tra retinite albuminurica [Fig.4] e retinite diabetica, stabilendo per quest'ultima una frequenza oscillante dal 14% al 20%. La confusione concettuale del periodo è ben rispecchiata da Joseph von Mehring che, sempre poco interessato al diabete, scrive sbrigativamente nel suo trattato del 1908 che i disturbi della capacità visiva sono provocati "per lo più da intorbidamento della lente (cataratta) o da alterazioni della facoltà di accomodazione, in alcuni casi da retinite o atrofia del nervo ottico".

Del 1939 è l'atlante fotografico (in bianco, nero e grigio, con camera Zeiss) del fondo oculare ad opera di Henri Tillé, il quale ricorda che fu Henry Drury Noyes (1832-1900), di New York, ad avere l'audacia di fotografare l'immagine oftalmoscopica del coniglio nel 1862. Nel 1951 si affermano le retinografie a colori e nel 1959 Hans-Walter Larsen, al Niels Steensen Hospital, pubblica il primo atlante fotografico a colori della retinopatia diabetica.

Retinopatia e non più retinite: la sua frequenza è stimata attorno al 32%. Nel 1959, dopo che U. Flocks aveva usato una cinefotografia del fundus nel gatto (vittima di tanti altri antichi esperimenti oftalmoscopici!), due studenti americani di medicina, Harald Novotny e David Alvis, creano la fluorangiografia (FAG). Cioè, la fotografia sequenziale della retina umana a mezzo di fluoresceina iniettata endovena e contrastante i suoi vasi. La FAG porta l'attenzione, oltre che sul polo posteriore, anche sulla retina periferica e sulle aree ipoperfuse.

Nel 1959, G. Meyer-Schwickerath, di Bonn con H. Littmann della Zeiss, alla Clinica Oculistica di Bochum-Essen, introduce la fotocoagulazione per il trattamento preventivo delle emorragie retiniche ricorrenti, da microaneurismi e da vasi neoformati. Dopo anni di scetticismo, mentre si perfeziona la tecnica fluorangiografica, nel 1968 è confermato il miglioramento anatomico e visivo della retinopatia dopo fotocoagulazione con Argon- Laser, in sostituzione del convenzionale apparecchio allo Xenon. Non ha invece seguito una radioterapia retinica di Robert Trueman (1953).

Nel 1955, fu proposta a Stoccolma da R. Luft e H. Olivecrona la ablazione chirurgica dell'ipofisi per la retinopatia florida, mentre l'inglese T.R. Fraser (nel 1962) raccomandò la ipofisectomia mediante infissione intrasellare di aghi di Ittrio radioattivo. Dopo migliaia di interventi, la pratica fu fortunatamente sospesa. Essa si fondava sui risultati sperimentali di Bernardo Alberto Houssay (1887-1971) sul diabete da estratti ipofisari (ormone della crescita) e sullo straordinario caso di Jacob E. Poulsen (1907-1988), visto anche da noi nel 1956 al Niels Steensen Hospital: una giovane diabetica aveva presentato miglioramento spettacolare della retinoparia avanzata in seguito a necrosi ipofisaria post-parto.

Per quanto riguarda la nefropatia, si suole far risalire al pugliese- napoletano Domenico Cotugno (1736-1822) la prima descrizione della albuminuria in un diabetico, mediante produzione di coagulo per ebollizione dell'urina con acido acetico , secondo quanto indicato dall’olandese Paul Barbette nel 1695. Ma Sir Richard Bright (1789-1858), il nefrologo, non segnala alcun diabetico fra i suoi pazienti.

La trattatistica dell'Ottocento riporta una frequenza di albuminuria nel diabete dall'11 % al 43 % (Charles Bouchard: 1835-1888; Hermann Senator: 1834-1911), ma - in complesso - essa fu ritenuta di origine nervosa, alternante con la glicosuria, benigna e non dipendente da malattia renale, a meno che non si fossero trovati i segni di una nefrite o morbo di Bright (Fig.5), (Fig.6).

Di qui l'asserzione di Guillaume Dupuytren (1778-1836)  che l'albuminuria è un “segno di guarigione” del diabete, secondo un equivoco propalato da Erasmus Darwin (1731-1802) nella sua Zoonomia del 1794. Le giuste proporzioni sono ristabilite dal veneziano Giacinto Namias (1819-1874). Terapia, caso mai: tintura di gialappa composta e riposo.

Solo nel 1936, il patologo americano Paul Kimmelstiel (1900- 1980), con Clifford Wilson, parla per la prima volta di "nefropatia diabetica” -ma il termine è di Ludwig Aschoff (1866-1942)- sul riscontro anatomico di tipiche lesioni del glomerulo microvascolare renale in soggetti diabetici venuti a morte per insufficienza renale, dopo sintomatologia progressiva di albuminuria, edemi e ipertensione arteriosa (Sindrome di Kimmelstiel - Wilson). 

Il progresso inesorabile della nefropatia verso l'insufficenza renale è arrestato nel 1972 da Carl Erik Mogensen, di Aarhus, con il trattamento anti-ipertensivo (preferibilmente con ACE-inibitori) della microalbuminuria  (Gian Carlo Viberti, Londra) e con una certa restrizione proteica nella dieta. Negli anni Ottanta, inoltre, si sono estese ai diabetici nefropatici le risorse del trattamento dialitico e del trapianto renale.

Negli anni Cinquanta, si comincia anche a valutare l'importanza - in diverse monografie - della neuropatia (periferica sensitivo-motoria e autonornica) nel diabete di lunga durata (Fig.7). 1 diabetologi apprendono dai neurologi a ricercarne i segni (Fig.8). Ma la prima descrizione della neuropatia, dopo qualche accenno di Rollo, data da un secolo prima.

Il 4 luglio 1853, il corso Charles-Jacob Marchal (1815-1873), che usava firmarsi "Marchal de Calvi", pubblicò a Parigi una "Note pour servir à l'histoire du diabète", cui farà seguito un grosso libro del 1864. Sotto il titolo "Accidents cérébrospinaux diabétiques", oltre ad alterazioni motorie, si segnalano agli arti inferiori dei diabetici 'formicolii, aberrazioni della sensibilità tattile, termica e dolorifica, con dolori lancinanti".  Marechal sottolinea che "questi sintomi allarmanti possono dissiparsi dopo un certo tempo". Sono i sintomi di polinevrite e multinevrite che riportano largamente molti Clinici interessati al diabete, come il neurologo della parigina Salpêtrière, Jean Martin Charcot (1825-1893) ammirato ovunque per le sue spettacolari lezioni sull'isteria e relativa iconografia.

Con lo studio sistematico della neuropatia, si giunge a constatare che essa interessa specialmente il piede ipoestesico del diabetico, con ulcerazioni e "mal perforante piantare ".  L'espressione è di Auguste Nélaton (1807-1873), che con il suo specillo aveva contribuito a salvare dalla amputazione il piede del generale Garibaldi, ferito all'Aspromonte nel 1862. Sono poi riferite alterazioni osteoarticolari distruttive e ricostruttive simili a quelle - da lesione midollare luetica - che lo stesso Charcot riuniva nella locuzione "pied tabétique".  Ciò, per analogia, porterà, nel 1954, alla individuazione di un "pied diabétique "  (P. Boulet). Il piede neuropatico, dunque, come complicanza caratteristica del diabete.

Nel 1904, O. Hildebrandt, alla Charité di Berlino, descrisse una entità specifica che chiamò "gangrena diabetica delle estremità ".  Alla amputazione trovò marcata riduzione del lume arterioso, anche se non completa obliterazione, come nella comune arteriopatia senile. Il piede angiopatico fu così riconosciuto come manifestazione locale della macroangiopatia arteriosclerotica, accelerata dal diabete. Fino al 1892 la gangrena era stata considerata tra le diffuse lesioni della cute, situate "di preferenza alle singole dita e raramente a tutta l'estremità"  (Eichorst).

Il principio del trattamento conservativo a oltranza del piede diabetico comparirà con il chirurgo Max Burger nel 1954, a Lipsia (Fig.9). A parte la chirurgia vascolare, la chirurgia non demolitiva troverà una brillante soluzione con la ray excision  (radiectomia o eliminazione dell'intero raggio: dito e metatarso) e la non sutura di W. G. Oakley, successore di R. D. Lawrence al King's College di Londra (1970). D’altronde, già nel 1775, Giovanni Ulrico Bilguer discorreva di "inutilità delle amputazioni per gangrena".

Per quanto riguarda la prevenzione delle complicanze, è interessante ricordare come già Lundbaek, in quegli anni Cinquanta, avesse preconizzato lo stretto controllo della glicemia a mezzo di multiple iniezioni di insulina. Lo stesso concetto era stato propugnato da Peter H. Forsham (1915-1995), diabetologo e ricercatore di San Francisco: diabetico dall'età di 9 anni, era stato tra i primi a essere trattato con l'insulina.

Si ritiene oggi, pur con qualche riserva (DCCT, Bethesda), che valori di emoglobina glicata ai limiti di 8% segnino la demarcazione del rischio di complicanze, a parte - naturalmente - i fattori genetici e ambientali. La tossicità del glucosio pare essere mediata. dai prodotti finali della glicazione non enzimatica (v. capitolo 8).