Indice Storia
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Ancora
una volta, in anni di guerra e di dopoguerra, è il caso ragionato che porta a
un trattamento efficace per via orale del diabete non insulino-dipendente, oggi
detto di tipo 2.
Nel
1935, Gerhard Domagk (1895-1964) aveva scoperto l'effetto anti-batterico delle
sulfamidi o sulfoniluree (sulfamidici), commercializzate dalla IG-Farben col
nome di Prontosil. Nel 1941, passano
inosservate le osservazioni del palermitano Lucio Savagnone sull'azione
ipoglicemizzante di alcune sulfamidi.
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Nel
1942, Marcel Janbon, al Reparto Malattie Infettive dell'Ospedale di Montpellier,
prova in alcuni casi di tifo epidemico un derivato sulfamidico sintetizzato alla
Rhóne-Poulenc con la sigla VK 57 o 2254 RP. In 3 casi si manifestano "incidenti
nervosi irreversibili da ipoglicemia". Janbon si rivolge ad Auguste
Loubatières (1912-1977) (Fig.1);
questi,
all'Istituto di Fisiologia, si occupa dal 1938 di diabete e insulina, sulle orme
di Louis Hédon, figlio di Emmanuel Hédon (1863-1933), già noto per il cane
Zygomar, spancreato e mantenuto in vita a lungo per parabiosi con animale
integro.
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Fig.1
- Auguste Loubatières e sua dimostrazione della neoformazione
di granuli di insulina nelle cellule beta di ratto dopo derivato
sulfamidico. |
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Il
13 giugno 1942, Loubatières provoca, con una sola somministrazione orale del
sulfamidico, in un cane a digiuno, una marcata e persistente ipoglicemia.
L'effetto ipoglicemizzante (fino a convulsioni, nell'esperimento del 20 luglio)
si ripete in altri animali e, poiché non si verifica nel cane spancreato,
Loubatières pensa subito che il sulfamidico determini una liberazione di
insulina endogena. Loubatières, che lavora in un laboratorio di fortuna
all'Istituto Chimico, comunica il 14 ottobre 1944, alla Société de Biologie de
Paris i suoi risultati sperimentali, che appena nel 1946 - a causa della più
critica fase bellica in Francia - riunisce nella sua tesi di dottorato.
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Occorrerà
però attendere fino al 1955, perché le sulfamidi ipoglicemizzanti dimostrino
la loro efficacia nel diabete umano. Ciò (manco a dirlo!) per l'intervento
dell'industria tedesca, appena risorta dalle rovine, nella Repubblica
Democratica (Dresden) poi nella Repubblica Federale. Si producono e si fanno provare (Hans
Franke: 1909-1955), con Joachim Fuchs, a Berlino, due nuovi derivati sulfamidici siglati BZ55 o
carbutamide (Loranil, Invenol e Nadisan) e D 860 o
tolbutamide: Rastinon della ditta Höchst, Artosin della Böhringer e Orinase
della Upjohn. Del 1969 è la
glibenclamide: Daonil Höchst ed Euglucon
Böhringer - Mannheim. Fin oltre gli anni Settanta, molti altri derivati -
tra i 110 studiati - saranno prodotti con nomi diversi e caratteristiche
variabili d'azione. Tipica, la lunga emivita della clorpropamide, causa di alcuni gravi casi di coma ipoglicemico e del
"flushing" al volto dopo alcool (M. G. Fitzgerald, 1962), con relativo
effimero test.
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Fig.2
- esempio
di trattamento con BZ55 all'Ospedale Maria Vittoria di
Torino nel 1955. |
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Si
apre un nuovo capitolo della letteratura diabetologica e innumerevoli ricerche
sono condotte presso tutti i Centri, anche a Torino (Fig.2).
Si conviene generalmente sulla non utilità delle sulfoniluree nel
diabete insulino-dipendente ma, nel 1958, la tolbutamide è iniettata per vena
da R. G. Unger e L. Madison, per valutare la capacità secretoria insulinica in
un test diagnostico molto reputato (Fig.3).
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Fig.3
- La
pubblicazione originale con le cadute glicemiche percentuali
dopo somministrazione endovenosa di Rastinon (10 ml in 3 minuti) |
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Un'altra
categoria di ipoglicemizzanti orali si sviluppa nel dopoguerra. L'americano
George Ungar (1906-1987) modifica lo scheletro strutturale diguanidinico della
Sintalina A e B che, nel 1926, aveva provocato un effetto ipoglicemizzante, ma
tossico, nei soggetti diabetici. Le biguanidi
al contrario delle diguanidi, sono
ben tollerate e riducono la glicemia con complesso meccanismo metabolico
periferico. Tra le biguanidi, l'industria produce la
fenformina (fenil-etil-biguanide), la
butformina (butil-biguanide) e la metformina
(dimetil-biguanide). Solo quest'ultima, diffusa dai Laboratori Aron di
Parigi fin dal 1961 con il nome Glucophage,
verrà ammessa negli Stati Uniti nel 1995, quale exciting novità per la cura del diabete.
In
Europa, fenformina e metformina sono largamente usate in associazione con le
sulfamidi (Suguan Höchst e BiEuglucon Böhringer). In Italia, il primo preparato di
associazione (fenformina e clorpropamide) è introdotto dalla Guidotti, nel 1962
(Bidiabe).
Oggi,
è da ritenere che gli ipoglicemizzanti orali non rappresentino solo "una
cosmesi" del trattamento dietetico nel diabete di tipo 2, come già
sostenuto, anche se il loro insuccesso secondario rende in qualche caso
obbligato il ricorso all'insulina.
Su un discutibile piano
si pone invece l'acarbosio (1977),
inibitore batterico dell'enzima alfa-glucosidasi che, nell'intestino, scinde per
idrolisi i disaccaridi ingeriti e libera il glucosio assorbibile ai fini
energetici.
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