STORIA DEL DIABETE - Gli ipoglicemizzanti orali

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Ancora una volta, in anni di guerra e di dopoguerra, è il caso ragionato che porta a un trattamento efficace per via orale del diabete non insulino-dipendente, oggi detto di tipo 2.

Nel 1935, Gerhard Domagk (1895-1964) aveva scoperto l'effetto anti-batterico delle sulfamidi o sulfoniluree (sulfamidici), commercializzate dalla IG-Farben col nome di Prontosil. Nel 1941, passano inosservate le osservazioni del palermitano Lucio Savagnone sull'azione ipoglicemizzante di alcune sulfamidi.

 

 
Nel 1942, Marcel Janbon, al Reparto Malattie Infettive dell'Ospedale di Montpellier, prova in alcuni casi di tifo epidemico un derivato sulfamidico sintetizzato alla Rhóne-Poulenc con la sigla VK 57 o 2254 RP. In 3 casi si manifestano "incidenti nervosi irreversibili da ipoglicemia". Janbon si rivolge ad Auguste Loubatières (1912-1977) (Fig.1); questi, all'Istituto di Fisiologia, si occupa dal 1938 di diabete e insulina, sulle orme di Louis Hédon, figlio di Emmanuel Hédon (1863-1933), già noto per il cane Zygomar, spancreato e mantenuto in vita a lungo per parabiosi con animale integro.

 

Fig.1 - Auguste Loubatières e sua dimostrazione della neoformazione di granuli di insulina nelle cellule beta di ratto dopo derivato sulfamidico.
 

Il 13 giugno 1942, Loubatières provoca, con una sola somministrazione orale del sulfamidico, in un cane a digiuno, una marcata e persistente ipoglicemia. L'effetto ipoglicemizzante (fino a convulsioni, nell'esperimento del 20 luglio) si ripete in altri animali e, poiché non si verifica nel cane spancreato, Loubatières pensa subito che il sulfamidico determini una liberazione di insulina endogena. Loubatières, che lavora in un laboratorio di fortuna all'Istituto Chimico, comunica il 14 ottobre 1944, alla Société de Biologie de Paris i suoi risultati sperimentali, che appena nel 1946 - a causa della più critica fase bellica in Francia - riunisce nella sua tesi di dottorato.

 

Occorrerà però attendere fino al 1955, perché le sulfamidi ipoglicemizzanti dimostrino la loro efficacia nel diabete umano. Ciò (manco a dirlo!) per l'intervento dell'industria tedesca, appena risorta dalle rovine, nella Repubblica Democratica (Dresden) poi nella Repubblica Federale. Si producono e si fanno provare (Hans Franke: 1909-1955), con Joachim Fuchs, a Berlino, due nuovi derivati sulfamidici siglati BZ55 o carbutamide (Loranil, Invenol e Nadisan) e D 860 o tolbutamide: Rastinon della ditta Höchst, Artosin della Böhringer e Orinase della Upjohn. Del 1969 è la glibenclamide: Daonil Höchst ed Euglucon Böhringer - Mannheim. Fin oltre gli anni Settanta, molti altri derivati - tra i 110 studiati - saranno prodotti con nomi diversi e caratteristiche variabili d'azione. Tipica, la lunga emivita della clorpropamide, causa di alcuni gravi casi di coma ipoglicemico e del "flushing" al volto dopo alcool (M. G. Fitzgerald, 1962), con relativo effimero test.

Fig.2 - esempio di trattamento con BZ55 all'Ospedale Maria Vittoria di Torino nel 1955.
 

Si apre un nuovo capitolo della letteratura diabetologica e innumerevoli ricerche sono condotte presso tutti i Centri, anche a Torino (Fig.2). Si conviene generalmente sulla non utilità delle sulfoniluree nel diabete insulino-dipendente ma, nel 1958, la tolbutamide è iniettata per vena da R. G. Unger e L. Madison, per valutare la capacità secretoria insulinica in un test diagnostico molto reputato (Fig.3).

 

Fig.3 - La pubblicazione originale con le cadute glicemiche percentuali dopo somministrazione endovenosa di Rastinon (10 ml in 3 minuti)
 

Un'altra categoria di ipoglicemizzanti orali si sviluppa nel dopoguerra. L'americano George Ungar (1906-1987) modifica lo scheletro strutturale diguanidinico della Sintalina A e B che, nel 1926, aveva provocato un effetto ipoglicemizzante, ma tossico, nei soggetti diabetici. Le biguanidi al contrario delle diguanidi, sono ben tollerate e riducono la glicemia con complesso meccanismo metabolico periferico. Tra le biguanidi, l'industria produce la fenformina (fenil-etil-biguanide), la butformina (butil-biguanide) e la metformina (dimetil-biguanide). Solo quest'ultima, diffusa dai Laboratori Aron di Parigi fin dal 1961 con il nome Glucophage, verrà ammessa negli Stati Uniti nel 1995, quale exciting novità per la cura del diabete.

In Europa, fenformina e metformina sono largamente usate in associazione con le sulfamidi (Suguan Höchst e BiEuglucon Böhringer). In Italia, il primo preparato di associazione (fenformina e clorpropamide) è introdotto dalla Guidotti, nel 1962 (Bidiabe).

Oggi, è da ritenere che gli ipoglicemizzanti orali non rappresentino solo "una cosmesi" del trattamento dietetico nel diabete di tipo 2, come già sostenuto, anche se il loro insuccesso secondario rende in qualche caso obbligato il ricorso all'insulina.

Su un discutibile piano si pone invece l'acarbosio (1977), inibitore batterico dell'enzima alfa-glucosidasi che, nell'intestino, scinde per idrolisi i disaccaridi ingeriti e libera il glucosio assorbibile ai fini energetici.