STORIA DEL DIABETE - La cura con l'insulina

Indice Storia

   

Nel 1923, l'insulina estratta dal pancreas bovino con il metodo di Banting comincia a salvare anche in Europa giovani diabetici in punto di morte, giunti al termine dei 3-4 anni di dieta affamante di Allen.

E' l'insulina detta poi solubile, o rapida, o regolare, cristallina, quando nel 1926, da John Jacob Abel (1857-1938), e nel 1934 da David Aylmen Scott, la forma amorfa sarà purificata per cristallizzazione con lo zinco. Il Toronto Insulin Committee valuta questa preparazione secondo l'Unità (U), cioè "un terzo della quantità che riduce la glicemia di un coniglio pesante 2 kg, a digiuno da 24 ore, dal valore normale di 118 mg/100 ml al valore di 45, con crisi convulsiva (unità fisiologica) ". L'insulina, oltre che in tavolette solubili, è in fiale, poi in flaconi (Lilly). Il pH della soluzione è acido e la puntura brucia un po'. Si usano all'inizio siringhe graduate da tubercolina. 

 

Nel gennaio 1923, Leo Pollack a Vienna, ma forse sul finire del 1922, Leon Blum a Strasburgo e nel luglio 1923, Silvestro Silvestri (1883-1960) a Roma, traggono dal coma i primi giovani con l'insulina. Fin dal 21 dicembre 1922, dopo una visita a Toronto del fisiologo danese August Krogh (1874-1949) con la moglie Marie, fisiologa e diabetica, Hans Christian Hagedorn (1888-1971), nella cantina di casa a Hellerup (Copenaghen), con l'aiuto della moglie e del farmacista Norman B. Jensen, estrae insulina da 2 kg di pancreas bovino fresco alla volta (Fig.1). Nel maggio 1923, con August Kongsted (1870-1939), proprietario della farmacia Löve (Leo) e dell'omonima industria farmaceutica, Hagedorn fonda il Nordisk Insulin Laboratorium che produce subito l'insulina, con la quale vengono trattati i primi 8 diabetici ricoverati al Kommunehospital (III Afdeling) di Copenaghen, con chiaro successo. Lo stesso ottenuto con una casalinga "Diasulin" al II Afdeling.

 

Fig.1 - Hans Christian Hagerdorn e la sua casa di Onsgardsvej 12 a Hellerup, da cui parte l'idea Nordisk e del Niels Steensen Hospital per diabetici a Gentofte
 

Dal Nordisk, i fratelli Thorvald e Harald Pedersen disertano nel 1924 e fabbricano in proprio una loro insulina casalinga, fondando nel 1925 la ditta Novo. Con disappunto di Hagedorn, i due ingegneri costruiscono anche una siringa semiautomatica per l'insulina in fiala-cartuccia, sul tipo di quella che sarà la "Novopen". 

Mentre, frattanto, la Eli Lilly produce già - nel gennaio 1923 - 100.000 Unità di insulina ("Iletin") alla settimana, in Inghilterra la Burroughs Wellcome e la Boots Pure Drug Company pongono in commercio nel maggio 1923, al prezzo di sterline 1.25, flaconi di insulina da 5 ml (20 U per ml). E' in quel maggio 1923 che Robert Daniel Lawrence, medico a Firenze della colonia inglese e diabetico disperato in fase finale, corre con la sua Fiat a Londra dall'amico Harrison che, al King's College Hospital lo tratta con 20 + 20 U di insulina. Diverrà diabetologo e costituirà la British Diabetic Association nel 1933, come si vedrà nel relativo capitolo.

In Germania, Svizzera e Olanda, sempre dal 1923, le ditte Hóchst, Bayer, Sandoz e Organon producono insulina, mentre continuerà ovunque - fino agli anni Quaranta - una minore attività semiartigianale. In Francia si afferma la Endopancrine; in Italia, successivamente, le insuline Belfanti, Erba, Zanoni, Baldacci, Serono, Lipo, Sagone, Husci.

Queste due ultime, a Torino e a Palermo rispettivamente, sopperiranno alla scarsità di insulina durante la guerra 1939-1945.

Strano che, con le preparazioni relativamente impure di quei tempi, non si registrino reazioni allergiche-anafilattiche di seria importanza.

La cura con insulina è comunque considerata - per tutti gli anni venti - una cura eroica per il coma, ma di utilità temporanea, quasi al pari della ancora vigente dieta di Allen o della cura della sdraio, come nei sanatori (Fig.2). "Questo medicamento nuovo può diventare pericoloso", ammonisce "Le Monde Médical" del dicembre 1923. 

 

Fig.2 - La cura della sedia a sdraio all'aria aperta, alla Casa dei Diabetici Tedeschi di Garz (Rügen) 

Ma, nel 1924, numerose monografie sul diabete mostrano le impressionanti fotografie di bambini prima e dopo l'insulina [Fig.3] e il suo impiego si va codificando rapidamente. Tra i primi, Ernesto Pesci (1876-1950), pubblica, a Torino, "La pratica dell'insulina nel diabete mellito". La somministrazione dell'insulina è di solito tri-giornaliera, perché la sua durata d'azione è di 4-6 ore dall'iniezione.

Nel 1930, Francis Rathery (1877-1941), marito di una nipote di Apollinaire Bouchardat, alla Pitié di Parigi, osa l'insulina in una giovane diabetica in precoma ai primi mesi di gravidanza che, con l'ostetrica M.Ile Gautheron, conduce a buon fine. Evenienza inconcepibile in era pre-insulinica, in seguito comune grazie all'opera di Priscilla White (1900-1989), a Boston e di Jörgen Pedersen (1914-1978), a Copenaghen.

Nel 1934, Karl Stolte (1881-1951) raccomanda in Germania il trattamento a 3 iniezioni giornaliere di insulina, con dose stabilita, insieme alla dieta comprendente anche i dolci, in base al controllo della glicosuria.

Fig.3 - Prima e dopo la cura, nel libro di Francesco Schiassi: "L'insulina", Cappelli, Bologna, 1924
 

Nel 1935-1936, dopo vari tentativi di ritardare l'effetto dell'insulina iniettata con aggiunta di sostanze oleose o colloidali o con derivati della chinolina (Surfen), Hagedorn progetta e prepara al Nordisk la Protamina-Zinco-Insulina (PZI) la prima vera insulina ritardo, con durata di azione fino a 24 ore: la protamina e lo zinco formano cristalli di protaminato di insulina in sospensione, che rendono torbida la preparazione. La PZI resterà in largo uso fino agli anni Cinquanta e oltre, con la benemerita Squibb.  

Dimenticata una insulina deposito "naturale" di Friedrich Umber (1871-1964) prodotta da Höchst nel 1939.

Nel 1946, sempre al Nordisk, Hagedorn introduce la prima insulina ad azione di durata intermedia (1 2 ore). E' la insulina isophane: così detta per l'eguale proporzione della protamina e dell'insulina-zinco che, a pH neutro, precipitano in cristalli oblunghi tetragonali e che dissolvono lentamente nel fluido sottocutaneo. E' l'insulina NPH (N= Neutral; P=Protamin; H=Hagedorn), la più usata oggigiorno.

 

Nel 1952-1953, Knud Hallas Möller (1914-1984), alla Novo, inizia la preparazione delle insuline ritardo della trilogia Lente o Zinco-Insuline: l'effetto di lenta dissoluzione nel fluido sottocutaneo è ottenuto senza aggiunta di protamina, in base alla grandezza dei cristalli di insulina legati allo zinco e alla percentuale di sospensione amorfa [Fig.4]. Lo stesso Hallas Móller aveva inventato, nel 1944, le Isoinsuline e le Di-insuline, ad effetto prolungato.

Nel 1955, Frederick Sanger (premio Nobel nel 1958) stabilisce la sequenza degli aminoacidi che, in numero di 29 e 30 rispettivamente, costituiscono le due catene A e B della molecola dell'insulina, nelle varie specie animali, a partire dalla proinsulina e dal peptide C di connessione. Nel 1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin (altro premio Nobel) raffigura- la distribuzione spaziale degli atomi dell'insulina.

Nel 1961, è prodotta dalla Novo insulina ad azione rapida, a pH neutro, da pancreas di porco (Actrapid), la cui formula differisce da quella umana per un solo aminoacido (B 30). Nel 1963-1964, la Novo lancia la prima insulina ad attività bifasica (Rapitard): rapida (114 di insulina porcina in soluzione) e ritardata (314 di insulina bovina in sospensione).

In quegli stessi anni, è annunciata anche dai cinesi del diabetico Mao-TseTung (1893-1976) la prima sintesi chimica totale dell'insulina bovina (Fig.5).

Fig.4 - Knud Hallas Möller, ideatore della sospensione in cristalli di insulina nelle preparazioni farmaceutiche lente. 
Fig.5 - L'annuncio della sintsi totale dell'insulina bovina per opera del collettivo cinese, nello stile tipico del momento.
 
Nel 1968-1970, Jörgen Schlichtkrull, al Novo Research Institute, ottiene, per ricristallizzazione e doppia cromatografia, la purificazione dell'insulina estrattiva dai peptidi pancreatici dei componenti a e b di Donald Steiner. Dopo eliminazione dei peptidi simil-insulinici del componente c, essa risulta il solo componente proteico della preparazione. E' l'insulina monocomponente (MC) detta anche non immunogena, per la scarsa o nulla produzione di anticorpi anti-insulina indipendentemente dalla specie animale [Fig.6].

 

Fig.6 - Jörgen Schlichtkrull e la separazione dell'insulina monocomponente dai peptidi dell'insulina ricristallizzata.

La sperimentazione clinica mondiale parte dal HvidöreHospital di Copenaghen [Fig. 7], Fig. 7], dove già erano state provate le prime Lente.

Dal 1956 al 1961, l'americano Solomon Berson (1919-1972), con Rosalyn Yalow, ha reso frattanto possibile il dosaggio dell'insulina nel sangue con il metodo radioimmunologico. E' una tappa fondamentale nella ricerca. 

Nel 1979, a Bern, Arthur Teuscher annuncia l'impiego nell'uomo dell'insulina sintetica umana.

Nel 1980, è iniettata la prima insulina biosintetica (DNA -ricombinante) di formula umana (Eli Lilly: ingegneria genetica sulla cellula del batterio Escherichia coli) a Sandy Atherton, 37 anni, di Wichita, Kansas. Segue, nel 1990, l'insulina umana biosintetica di seconda generazione (Novo: ingegneria genetica sulla cellula del lievito, Saccharomyces cerevisiae), sempre nelle preparazioni di purezza MC.

Il diabetico è frattanto passato dal robusto ago delle siringhe di vetro e relativi bollitori, alla iniezione indolore con il sempre più fine ago della siringa di plastica e monouso o con la "Novopen" (1986) e con la "Novolet" (1995) gettabile. 

Fig.7 - L'ospedale per diabetici di Hvidöre a Klampenborg (Copenhagen). Già residenza della esule imperatrice-madre di Russia, la bella villa neoclassica fu comperata dalla Novo nel 1937.

E la dieta, già ipoglicidica, è divenuta normoglicidica, zucchero incluso, dopo la rivoluzione pediatrica di Henri Lestradet (1921-1997), nel 1953.

Non si è verificata una diffusione massiva dei microinfusori di insulina: primo modello italiano, quello di Mario Canè, Collegno, nel 1978.

Il primo trapianto di pancreas vascolarizzato nell’uomo risale al 1966 (R.C.Lilleney, Minneapolis).