Indice Storia
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Nel
1923, l'insulina estratta dal pancreas bovino con il metodo di
Banting comincia a salvare anche in Europa giovani diabetici in
punto di morte, giunti al termine dei 3-4 anni di dieta
affamante di Allen.
E'
l'insulina detta poi solubile,
o rapida, o regolare, cristallina, quando nel 1926, da John
Jacob Abel (1857-1938), e nel 1934 da David Aylmen Scott, la
forma amorfa sarà purificata per cristallizzazione con lo
zinco. Il Toronto Insulin Committee valuta questa preparazione
secondo l'Unità (U), cioè "un
terzo della quantità che riduce la glicemia di un coniglio
pesante 2 kg, a digiuno da 24 ore, dal valore normale di 118
mg/100 ml al valore di 45, con crisi convulsiva (unità
fisiologica) ". L'insulina, oltre che in tavolette
solubili, è in fiale, poi in flaconi (Lilly). Il pH della
soluzione è acido e la puntura brucia un po'. Si usano
all'inizio siringhe graduate da tubercolina. |
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Nel
gennaio 1923, Leo Pollack a Vienna, ma forse sul finire del
1922, Leon Blum a Strasburgo e nel luglio 1923, Silvestro
Silvestri (1883-1960) a Roma, traggono dal coma i primi giovani
con l'insulina. Fin dal 21 dicembre 1922, dopo una visita a
Toronto del fisiologo danese August Krogh (1874-1949) con la
moglie Marie, fisiologa e
diabetica, Hans
Christian Hagedorn (1888-1971), nella cantina di casa a
Hellerup
(Copenaghen), con l'aiuto della moglie e del farmacista Norman
B. Jensen, estrae insulina da 2 kg di pancreas bovino fresco
alla volta (Fig.1). Nel
maggio 1923, con August Kongsted (1870-1939), proprietario della farmacia Löve
(Leo) e dell'omonima industria farmaceutica, Hagedorn fonda il Nordisk Insulin Laboratorium che
produce subito l'insulina, con la quale vengono trattati i primi
8 diabetici ricoverati al Kommunehospital (III Afdeling) di Copenaghen, con
chiaro successo. Lo stesso ottenuto con una casalinga
"Diasulin" al II Afdeling.
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Fig.1
- Hans Christian Hagerdorn e la sua casa di Onsgardsvej 12 a
Hellerup, da cui parte l'idea Nordisk e del Niels Steensen
Hospital per diabetici a Gentofte |
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Dal
Nordisk, i fratelli Thorvald e Harald Pedersen disertano nel
1924 e fabbricano in proprio una loro insulina casalinga,
fondando nel 1925 la ditta Novo. Con disappunto di Hagedorn, i
due ingegneri costruiscono anche una siringa semiautomatica per
l'insulina in fiala-cartuccia, sul tipo di quella che sarà la
"Novopen".
Mentre,
frattanto, la Eli Lilly produce già - nel gennaio 1923 -
100.000 Unità di insulina ("Iletin") alla settimana,
in Inghilterra la Burroughs Wellcome e la Boots Pure Drug
Company pongono in commercio nel maggio 1923, al prezzo di
sterline 1.25, flaconi di insulina da 5 ml (20 U per ml). E' in
quel maggio 1923 che Robert Daniel
Lawrence, medico a Firenze
della colonia inglese e diabetico disperato in fase finale,
corre con la sua Fiat a Londra dall'amico Harrison che, al King's
College Hospital lo tratta con 20 + 20 U di insulina. Diverrà
diabetologo e costituirà la British Diabetic Association nel
1933, come si vedrà nel relativo capitolo.
In
Germania, Svizzera e Olanda, sempre dal 1923, le ditte Hóchst,
Bayer, Sandoz e Organon producono insulina, mentre continuerà
ovunque - fino agli anni Quaranta - una minore attività
semiartigianale. In Francia si afferma la Endopancrine; in
Italia, successivamente, le insuline Belfanti, Erba, Zanoni,
Baldacci, Serono, Lipo, Sagone, Husci.
Queste
due ultime, a Torino e a Palermo rispettivamente, sopperiranno
alla scarsità di insulina durante la guerra 1939-1945.
Strano
che, con le preparazioni relativamente impure di quei tempi, non
si registrino reazioni allergiche-anafilattiche di seria
importanza.
La
cura con insulina è comunque considerata - per tutti gli anni
venti - una cura eroica per il coma, ma di utilità temporanea, quasi al pari
della ancora vigente dieta di Allen o della cura della sdraio,
come nei sanatori (Fig.2). "Questo
medicamento nuovo può diventare pericoloso", ammonisce
"Le Monde Médical" del dicembre 1923.  |
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Fig.2
- La cura della sedia a sdraio all'aria aperta, alla Casa dei
Diabetici Tedeschi di Garz (Rügen) |
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Ma,
nel 1924, numerose monografie sul diabete mostrano le impressionanti fotografie
di bambini prima e dopo l'insulina [Fig.3]
e
il suo impiego si va codificando rapidamente. Tra i primi, Ernesto Pesci
(1876-1950), pubblica, a Torino, "La pratica dell'insulina nel diabete
mellito". La somministrazione dell'insulina è di solito tri-giornaliera,
perché la sua durata d'azione è di 4-6 ore dall'iniezione.
Nel
1930, Francis Rathery (1877-1941), marito di una nipote di
Apollinaire Bouchardat, alla Pitié di Parigi, osa l'insulina
in una giovane diabetica in precoma ai primi mesi di gravidanza che, con
l'ostetrica M.Ile Gautheron, conduce a buon fine. Evenienza inconcepibile in era
pre-insulinica, in seguito comune grazie all'opera di Priscilla White
(1900-1989), a Boston e di Jörgen Pedersen (1914-1978), a Copenaghen.
Nel
1934, Karl Stolte (1881-1951) raccomanda in Germania il trattamento a 3
iniezioni giornaliere di insulina, con dose stabilita, insieme alla dieta
comprendente anche i dolci, in base al controllo della glicosuria.

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Fig.3
- Prima e dopo la cura, nel libro di Francesco Schiassi:
"L'insulina", Cappelli, Bologna, 1924 |
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Nel
1935-1936, dopo vari tentativi di ritardare l'effetto dell'insulina iniettata
con aggiunta di sostanze oleose o colloidali o con derivati della chinolina (Surfen),
Hagedorn progetta e prepara al Nordisk la Protamina-Zinco-Insulina
(PZI) la prima vera insulina ritardo, con durata di azione fino a 24 ore: la
protamina e lo zinco formano cristalli di protaminato di insulina in
sospensione, che rendono torbida la preparazione. La PZI resterà in largo uso
fino agli anni Cinquanta e oltre, con la benemerita Squibb.
Dimenticata
una insulina deposito "naturale" di Friedrich Umber (1871-1964)
prodotta da Höchst nel 1939.
Nel
1946, sempre al Nordisk, Hagedorn introduce la prima insulina ad azione di
durata intermedia (1 2 ore). E' la insulina isophane:
così detta per l'eguale proporzione della protamina e dell'insulina-zinco
che, a pH neutro, precipitano in cristalli oblunghi tetragonali e che dissolvono
lentamente nel fluido sottocutaneo. E' l'insulina NPH (N= Neutral; P=Protamin; H=Hagedorn), la più usata oggigiorno.
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Nel
1952-1953, Knud Hallas Möller (1914-1984), alla Novo, inizia la preparazione
delle insuline ritardo della trilogia Lente
o Zinco-Insuline: l'effetto di lenta dissoluzione nel fluido sottocutaneo è
ottenuto senza aggiunta di protamina, in base alla grandezza dei cristalli di
insulina legati allo zinco e alla percentuale di sospensione amorfa [Fig.4].
Lo
stesso Hallas Móller aveva inventato, nel 1944, le Isoinsuline
e le Di-insuline, ad effetto prolungato.
Nel
1955, Frederick Sanger (premio Nobel nel 1958) stabilisce la sequenza degli
aminoacidi che, in numero di 29 e 30 rispettivamente, costituiscono le due
catene A e B della molecola dell'insulina, nelle varie specie animali, a partire
dalla proinsulina e dal peptide C di connessione. Nel 1969 Dorothy Crowfoot
Hodgkin (altro premio Nobel) raffigura- la distribuzione spaziale degli atomi
dell'insulina.

Nel
1961, è prodotta dalla Novo insulina ad azione rapida, a pH neutro, da pancreas
di porco (Actrapid), la cui formula differisce da quella umana per un solo
aminoacido (B 30). Nel 1963-1964, la Novo lancia la prima insulina ad attività
bifasica (Rapitard): rapida (114 di insulina porcina in soluzione) e ritardata
(314 di insulina bovina in sospensione).
In
quegli stessi anni, è annunciata anche dai cinesi del diabetico Mao-TseTung
(1893-1976) la prima sintesi chimica totale dell'insulina bovina (Fig.5).

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Fig.4
- Knud Hallas Möller, ideatore della sospensione in cristalli
di insulina nelle preparazioni farmaceutiche lente. |
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Fig.5
- L'annuncio della sintsi totale dell'insulina bovina per opera
del collettivo cinese, nello stile tipico del momento. |
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Nel
1968-1970, Jörgen Schlichtkrull, al Novo Research Institute, ottiene, per
ricristallizzazione e doppia cromatografia, la purificazione dell'insulina
estrattiva dai peptidi pancreatici dei componenti a e b di Donald Steiner. Dopo
eliminazione dei peptidi simil-insulinici del componente c, essa risulta il solo
componente proteico della preparazione. E' l'insulina monocomponente
(MC) detta anche non immunogena, per
la scarsa o nulla produzione di anticorpi anti-insulina indipendentemente dalla
specie animale [Fig.6].
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Fig.6
- Jörgen Schlichtkrull e la separazione dell'insulina
monocomponente dai peptidi dell'insulina ricristallizzata. |
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La
sperimentazione clinica mondiale parte dal HvidöreHospital di Copenaghen [Fig. 7],
Fig. 7],
dove già erano state
provate le prime Lente.
Dal
1956 al 1961, l'americano Solomon Berson (1919-1972), con Rosalyn Yalow, ha reso
frattanto possibile il dosaggio dell'insulina nel sangue con il metodo
radioimmunologico. E' una tappa fondamentale nella ricerca.
Nel
1979, a Bern, Arthur Teuscher annuncia l'impiego nell'uomo dell'insulina
sintetica umana.
Nel
1980, è iniettata la prima insulina biosintetica (DNA
-ricombinante) di formula umana (Eli Lilly: ingegneria genetica sulla
cellula del batterio Escherichia coli) a Sandy Atherton, 37 anni, di Wichita,
Kansas. Segue, nel 1990, l'insulina umana biosintetica di seconda generazione
(Novo: ingegneria genetica sulla cellula del lievito, Saccharomyces cerevisiae),
sempre nelle preparazioni di purezza MC.

Il
diabetico è frattanto passato dal robusto ago delle siringhe di vetro e
relativi bollitori, alla iniezione indolore con il sempre più fine ago della
siringa di plastica e monouso o con la "Novopen" (1986) e con la
"Novolet" (1995) gettabile.
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Fig.7
- L'ospedale per diabetici di Hvidöre a Klampenborg (Copenhagen).
Già residenza della esule imperatrice-madre di Russia, la
bella villa neoclassica fu comperata dalla Novo nel 1937. |
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E
la dieta, già ipoglicidica, è divenuta normoglicidica, zucchero incluso, dopo
la rivoluzione pediatrica di Henri Lestradet (1921-1997), nel 1953.
Non
si è verificata una diffusione massiva dei microinfusori di insulina: primo
modello italiano, quello di Mario Canè, Collegno, nel 1978.
Il
primo trapianto di pancreas vascolarizzato nell’uomo risale al 1966 (R.C.Lilleney,
Minneapolis).
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